Лечение на рак чрез ивермектин

07.11.202408.11.2024 by Преводач

: 559

Лечение на рак чрез ивермектин

03.11.2024, isom.ca, превод: Невена и Дарина, pdf

Публикуваме първо протокола за лечение от статията. За който се интересува от подробности сме превели цялата статия.

В научната литература са описани много случаи на успешно лечение на всякакви видове рак чрез следния протокол: ивермектин, витамин Ц, витамин Д, цинк и спазване на диета. Протоколът трябва да се спазва за средна продължителност от 12 седмици, независимо от вида на рака.

-=-

Интравенозно приложение на витамин С

Ракови заболявания със среден и висок клас: Доза от 1,5 g/kg на ден, 2-3 пъти седмично. Установена като нетоксична доза за пациенти с рак.

Орален витамин D

Всички степени на рак: Доза от 50 000 IU/ден за пациенти с кръвно ниво ≤ 30 ng/mL; 25 000 IU/ден за нива 30-60ng/mL; и 5000 IU/ден за нива 60-80ng/mL.

Установена като нетоксична доза.

Необходимо е да се достигне кръвно ниво от 80 ng/mL витамин D (25-хидроксивитамин D (25(OH) D) (Kennel, et al., 2010; Mohr, et al., 2014; Mohr, et al. , 2015). Концентрацията на витамин D в кръвта трябва да се измерва на всеки две седмици за високи дози и месечно за по-ниски дози.

Цинк

Всички степени на рак: Доза от 1 mg/kg/ден е установена като нетоксична доза за пациенти с рак. Референтният диапазон за серумна концентрация на цинк е 80 до 120 μg/dL. След като това ниво бъде достигнато, то трябва да се поддържа с намалена дневна доза от 5 mg/ден. Концентрацията на цинк в кръвта трябва да се измерва ежемесечно.

Ивермектин

Ракови заболявания с ниска степен: Доза от 0,5 mg/kg, 3 пъти седмично.

Средностепенни ракови заболявания: Доза от 1 mg/kg, 3 пъти седмично.

Високостепенни ракови заболявания: Доза от 1 mg/kg/ден до 2 mg/kg/ден.

Всички тези дози са установени като поносими за хората.

Бензимидазоли и DON

Ракови заболявания с ниска степен: Мебендазол: Доза от 200 mg/ден.

Средностепенни ракови заболявания: Мебендазол: Доза от 400 mg/ден.

Високостепенни ракови заболявания: Мебендазол в доза от 1500 mg/ден или фенбендазол 1000 mg 3 пъти седмично.

Всички тези дози са установени като поносими за хората. Бензимидазолите могат да бъдат заменени или комбинирани с DON, прилагани без токсичност; интравенозно или интрамускулно: 0,2 до 0,6 mg/kg веднъж дневно; или перорално: 0,2 до 1,1 mg/kg веднъж дневно. Бензимидазолите се получават много по-лесно от DON. Въпреки това, за метастатични ракови заболявания, които разчитат в голяма степен на глутамин, трябва да се обмисли комбинация от DON и бензимидазоли.

Диетични интервенции

Всички степени на рак: Кетогенна диета (диета с ниско съдържание на въглехидрати и високо съдържание на мазнини, 900 до 1500 kcal/ден).

Кетонната метаболитна терапия се състои от приблизително 60-80% мазнини, 15-25% протеини и 5-10% влакнести въглехидрати. Необходими са адекватна хидратация и пълноценни кетогенни ястия с една съставка, за да се постигне резултат на глюкозо-кетонния индекс (GKI) от 2,0 или по-нисък. GKI трябва да се измерва 2-3 часа след хранене, два пъти на ден, ако е възможно.

Средно- и високостепенни ракови заболявания: Кетогенната диета трябва да бъде съчетана с гладуване на вода за 3 до 7 последователни дни при напреднал рак. Водното гладуване трябва да се повтаря няколко пъти (≈ на всеки 3-4 седмици) по време на лечението, но гладуването трябва да се предприема внимателно при лица, употребяващи определени лекарства, и тези с < 20 ИТМ, за да се предотврати загуба на чиста телесна маса. За пациенти, които не могат да гладуват, може да се използва диета, имитираща гладуване (300 до 1100 kcal/ден бульони, супи, сокове, блокчета с ядки и билкови чайове).

Допълнителни терапевтични средства

Всички степени на рак: Умерена физическа активност, 3 пъти седмично. Повишена сърдечна и дихателна честота за период от 45 до 75 минути с дейности като колоездене, бягане, плуване и др.

Рак със среден и висок клас или лица, които не могат да се занимават с физическа активност: Хипербарна кислородна терапия, 1,5 до 2,5 ATA за 45 до 60 минути 2-3 пъти седмично.

-=-

Протоколът трябва да се спазва за средна продължителност от 12 седмици, независимо от вида на рака. Анализът на взаимодействията между всяка от молекулите не разкрива противопоказания за комбинацията от тези вещества. Дозировката и продължителността на лечението могат да бъдат коригирани от лекаря според индивидуалния пациент, способността му да получава различните молекули и резултатите от лечението. Адаптирането на протокола за включване на допълнителни молекули за възстановяване на здравето може да се обмисли от лекаря. Те могат да включват: витамин K2, витамин E, коензим Q10, метиленово синьо, ниацинамид , рибофлавин, артемизинин + 5-аминолевулинова киселина (за причиняване на натрупване на порфирин), мелатонин, NADH и магнезий, като примери.

-=-

Превод на цялата статия:

Резюме

Теорията за връзката митохондрии – стволови клетки (MSCC) предполага, че ракът произхожда от хронична недостатъчност на оксидативно фосфорилиране (OxPhos) в стволовите клетки. Тази недостатъчност на OxPhos води до образуването на ракови стволови клетки (CSCs) и анормален енергиен метаболизъм, което в крайна сметка води до злокачествено заболяване. Тази концепция обединява две добре установени теории: теорията за раковите стволови клетки и метаболитната теория. Въз основа на открития в молекулярната биология, фармакологията и клиничните проучвания, това изследване въвежда хибриден ортомолекулярен протокол, насочен към MSCC. Протоколът включва 7 терапевтични препоръки, състоящи се от ортомолекули, лекарства и допълнителни терапии. Целта на този хибриден ортомолекулен протокол е да се постигнат допълнителни и синергични ефекти за подобряване на OxPhos, инхибиране на първичните горива на раковите клетки (глюкоза и глутамин), таргетиране на CSC и метастази. По този начин многобройни експерименти показват, че таргетирането на MSCC може да бъде потенциален терапевтичен подход за лечение на рак.

Ключови думи: раков метаболизъм; митохондрии; окислително фосфорилиране; ракови стволови клетки; глюкоза; глутамин; ортомолекули; пре-назначени лекарства; диета; интервенции в начина на живот

Въведение

Съществуват много теории относно произхода на рака, а именно метаболитната теория (Seyfried & Chinopoulos, 2021), теорията за соматичните мутации (SMT) (Hanahan & Weinberg, 2000), теорията за раковите стволови клетки (Capp, 2019) и тъканната теория на организацията (Soto & Sonnenschein, 2011). В наскоро публикувано проучване беше въведена нова концепция за връзката митохондрии – стволови клетки (MSCC) (Martinez, et al., 2024). Тази концепция съчетава теорията за раковите стволови клетки и метаболитната теория. Теорията за MSCC предполага, че ракът възниква от нарушено окислително фосфорилиране (OxPhos) в една или повече стволови клетки, което потенциално води до образуването на ракови стволови клетки (CSC) и, следователно, туморогенеза. Тази връзка между CSC и митохондриите изглежда е от решаващо значение на всички етапи на рака (Martinez, et al., 2024). MSCC е в съответствие с метаболитната теория за рака, но специално се фокусира върху решаващата роля на CSCs във всеки етап от заболяването. MSCC обаче се различава от теорията за CSCs, която обикновено представя рака като генетично заболяване. По този начин много стандартни терапии за рак се основават на SMT и обикновено са насочени към ДНК на раковите клетки (van den Boogaard, et al., 2022; Sia, et al., 2020). Тези терапии не възстановяват OxPhos и понякога дори го променят (Averbeck & Rodriguez-Lafrasse, 2021; Gorini, et al., 2018). Освен това, стандартните терапии не могат да се насочат към CSCs (Lytle, et al., 2018), докато CSCs имат най-силен туморогенен потенциал (Adams & Strasser, 2008) и участват в метастази. Тази информация може частично да обясни резултатите, наблюдавани при новите противоракови терапии. Наистина, Ladanie et al. показват, че през последните петнадесет години новите терапии са довели до общо подобрение на преживяемостта от 2,4 месеца (Ladanie, et al., 2020), докато Del Paggio et al. съобщават за подобрение от 3,4 месеца през последните тридесет години (Del Paggio, et al., 2021).

След като направихме преглед на литературата за различни терапии, способни да се насочат към MSCC, ние избрахме, въз основа на in vitro и in vivo проучвания, няколко ортомолекули, лекарства и допълнителни терапии, които демонстрират способност да подобряват OxPhos, да намаляват ферментируемите горива и да атакуват CSCs и метастази. Освен това, при налична научна литература, включваме казуси на лечение с монотерапия при хора. От тази комбинация е разработен хибриден ортомолекулен протокол, който се предлага като нова терапевтична стратегия за рак.

Ключови принципи на MSCC:

Промяната на OxPhos може да инициира туморогенеза в една или повече нормални стволови клетки, което води до образуването на CSC (Martinez, et al., 2024).
Степента на злокачественост може да бъде пряко свързана със значително по-малък брой митохондрии и по-нисък общ респираторен капацитет в туморните клетки (Elliott, et al., 2012; Pedersen, 1978; Seyfried, et al. 2020).
За да растат и оцелеят, раковите клетки се нуждаят от основните горива глюкоза и глутамин, за да компенсират недостатъчността на OxPhos. Респираторното увреждане предизвиква свръхекспресия на онкогени и инактивиране на тумор-супресорни гени, които допринасят за анормален енергиен метаболизъм при рак. Към днешна дата няма доказателства, които да показват, че растежът на каквито и да било туморни клетки, включително CSCs, възниква при лишаване от ферментиращи горива (глюкоза, пируват или глутамин) (Lee, et al., 2024; Liao, et al., 2017; Holm , et al., 1995; Mathews, et al., 2014; Pastò, et al., 2014).
Туморната микросреда (последствие от увреждане на митохондриите) се характеризира с ниско рН (киселинно), хипоксия, ентропия, налягане и деформация, повишена температура, строма, променено движение на цитоплазмената вода и затихнало биоелектричество или електромагнитно поле (Martinez, et al. ., 2024).
Метастазите остават водещата причина за смъртност от рак. Според MSCC това възниква поради синтезна хибридизация между CSCs и макрофаги (Martinez, et al., 2024; Seyfried & Huysentruyt, 2013).

Тези принципи са приложими за всички видове рак.

Ортомолекулярна медицина за таргетиране на MSCC

Витамин С

Противораковите свойства на витамин С са известни от повече от 50 години (Mussa, et al., 2022). Витамин С демонстрира цитотоксични ефекти върху раковите клетки както in vitro, така и in vivo (Fan, et al., 2023). In vitro, витамин С самостоятелно е по-ефективен от химиотерапията (цисплатин) самостоятелно за индуциране на апоптоза в ракови клетки на дебелото черво (Wang, et al., 2016). In vivo, само витамин С значително намалява теглото на тумора и броя на метастазите при рак на панкреаса, докато стандартната химиотерапия (гемцитабин), използвана самостоятелно за рак на панкреаса, увеличава теглото на тумора и броя на метастазите (Polireddy, et al., 2017) . In vivo хепатоцелуларен карцином, само витамин С намалява CSCs и обема на тумора, докато конвенционалната терапия (цисплатин) самостоятелно намалява обема на тумора (в по-малка степен от витамин C), но увеличава CSCs (Lv, et al., 2018). Витамин С може директно да проникне във вътреклетъчната среда на тумора, да намали оксидативния стрес, да се насочи към митохондриите на раковите клетки и да предизвика смърт на ракови клетки, включително метастази (Roa, et al., 2020; Wan, et al., 2021). Алкалната вътреклетъчна среда на раковите клетки, с рН между 7,1 и 7,7, увеличава максимално пролиферацията на раковите клетки (Cardone, et al., 2005; Gillies, et al., 2002). Витамин С чрез своето киселинно рН може да деактивира адаптациите към околната среда, като има противоракови ефекти чрез компрометиране на растежа на туморните клетки и инхибиране на прогресията на тумора (Persi, et al., 2018). Той може да увеличи производството на АТФ чрез увеличаване на митохондриалния електронен поток, като по този начин възстановява клетъчното дишане и функцията на апоптоза (Gonzalez, et al., 2010; Gonzalez, et al., 2023).

Витамин C може да се таргетира и изкорени CSCs (Bonuccelli, et al., 2017; Lee, 2023; Satheesh, et al., 2020) и да предпазва от хипоксия и възпаление (Luo, et al., 2022). Той може да индуцира апоптоза в резистентни на лекарства ракови клетки и да инхибира неконтролираната пролиферация на ракови клетки и метастатичното разпространение (Butt, et al., 2020). Витамин С може също да причини поляризация на М2 макрофаги в М1 макрофаги. Това може да бъде особено важно за инхибиране на метастатичното разпространение, тъй като М2 макрофагите са замесени в метастазите (Ma, et al., 2022). Доказано е, че високите фармакологични интравенозни дози витамин С убиват раковите клетки, но не и нормалните клетки (Chen, et al., 2005; Chen, et al., 2008; Ngo, et al., 2019). Например, високи дози интравенозен витамин С могат да предизвикат апоптотична клетъчна смърт в туморни клетъчни линии чрез прооксидантен механизъм (Gonzalez, et al., 2010; Kc, et al., 2005; Mussa, et al., 2022).

В нормалните клетки витамин С навлиза в митохондриите в своята окислена форма чрез глюкозни рецептори (Glut1) и предпазва митохондриите от оксидативно увреждане (Kc, et al., 2005). По този начин витамин С може директно да се конкурира с глюкозата за навлизане в клетката чрез глюкозен рецептор.

Гликолизата и глутаминолизата имат основна роля в метаболизма на раковите клетки. Витамин С има способността да инхибира гликолизата (Aguilera, et al., 2016; Park, et al., 2018; Yu, et al., 2023) и синтеза на глутамат (Zeng, et al., 2022). Той може специално да ограничи синтеза на глутамин чрез инхибиране на глутамин синтетазата (GS), което води до намаляване на нивото на глутатион и увеличаване на реактивните кислородни видове (ROS), което води до клетъчна смърт (Long, et al., 2021). GS играе ключова роля в макрофагите и следователно в метастазите. Инхибирането на GS може да обърне фенотипа на М2 макрофагите и да насърчи поляризацията на М1 макрофагите. Това ще намали вътреклетъчния глутамин и абсорбцията на глутамин ще бъде канализирана, което ще елиминира метастазите (Wei, et al., 2020). По този начин се обяснява зависимостта от глутамин, наблюдавана при ракови заболявания в напреднал стадий (Seyfried, et al., 2020) и се потвърждава ролята на витамин С при метастазирал рак.

Пионерите в интравенозното лечение на рак с витамин С, Камерън и Полинг, наблюдават подобрено време на преживяемост при много видове рак (бял дроб, стомах, дебело черво, гърда, бъбрек, ректум и пикочен мехур). Те наблюдават времена на преживяемост, умножени по 55 след 1 година, при пациенти с терминален рак, лекувани с интравенозни инжекции на аскорбат: 22% в лекуваната група и 0,4% в контролната група при пациенти, считани за нелечими след стандартно лечение. Тяхната интервенция се състои от интравенозна инжекция от 10 g/ден за приблизително 10 дни и орално след това (Cameron & Pauling, 1978). Клиниката Mayo се опита да възпроизведе тези резултати, но интравенозният витамин С беше заменен с перорален витамин С и следователно резултатите не бяха възпроизведени (Moertel, et al., 1985). Плазмените концентрации и следователно ефектите на витамин С са много по-ниски при перорална добавка (Микирова, 2017). Няколко казуса са публикувани от екипа на Riordan Clinic и сътрудници, съобщаващи за случаи на регресия на тумора при пациенти, получили интравенозно витамин С (Riordan, et al., 2000; Riordan, et al., 2004; Sebastian, et al., 2006). ). Освен това, Li и колеги показаха, че когато се приемат редовно, антиоксидантните витамини (витамини A, C и E) могат да намалят смъртността от рак (Li, et al., 2012). Въпреки това, антиоксидантното действие на витамин С трябва да се използва предимно за превенция на рака (Deruelle & Baron, 2008), тъй като антиоксидантите понякога могат да насърчат растежа на тумора (Long, et al., 2021).

Витамин D

Витамин D е показал противоракови ефекти in vitro и in vivo за почти всички видове рак (Chakraborti, 2011; Seraphin, et al., 2023). Подобно на витамин С, той се насочва към митохондриите чрез подобряване на метаболизма и регулиране на митохондриалното дишане (Matta Reddy, et al., 2022; Quigley, et al., 2022). Витамин D може също да се насочи към CSC и метастази (Marigoudar, et al., 2022; Wu, et al., 2019) и да инхибира пътищата на гликолиза и глутаминолиза (Sheeley, et al., 2022; Zhou, et al., 2016). Наблюдавано е, че ежедневното приемане на витамин D може да намали общата смъртност от рак, но това не е наблюдавано при редки големи болус дози (Keum, et al., 2022). Пациентите с рак често имат дефицит на витамин D и могат да се възползват от ефективна терапия с минимален риск (Hohaus, et al., 2018), включително интравенозно (Dressler, et al., 1995; Fakih, et al., 2007; Trump, 2018). ). Един доклад описва подробно възрастен пациент с напреднал рак на панкреаса, който не може да се подложи на химиотерапия, радиация или операция. Вместо това пациентът е получавал дневна доза от 50 000 IU витамин D3 в продължение на 9 месеца и е преживял неочаквано продължителен период на прогресия без заболяване, далеч надхвърлящ това, което би се очаквало при конвенционалната химиотерапия (Cannon, et al., 2016).

Чандлър и др. показаха превантивен ефект от приемането на витамин D при пациенти с нормален индекс на телесна маса (ИТМ), демонстрирайки 37% намаление на честотата на метастазирал рак (24 случая на рак в групата на витамин D и 39 случая на рак в групата на плацебо), което води до намаляване на смъртността от рак с 42% (38 души в групата на витамин D и 68 души в групата на плацебо). Използваната доза е 2000 IU/ден, което е препоръчителният дневен прием за здрав индивид (Chandler, et al., 2020). Неотдавнашно рандомизирано контролирано проучване за прием на витамин D (2000 IU/ден витамин D3 срещу плацебо) установи, че пациентите с рак на стомашно-чревния тракт, които са били p53 имунореактивни, са имали значително намаляване на рецидивите или смъртта, свързани с добавянето на витамин D за почти шест години на проследяване ( Kanno и др., 2023). Мета-анализи на обсервационни проучвания за най-малко 12 различни вида рак съобщават за обратната корелация на серумния 25-хидроксивитамин D [25(OH)D] и заболеваемостта от рак (Muñoz & Grant, 2022).

Цинк

Приемането на цинк се препоръчва като възможно допълнително лечение на рак. (Costello & Franklin, 2017; Hoppe, et al., 2021) Цинкът специално предпазва митохондриите от увреждане от реактивни кислородни видове, които се генерират като странични продукти от митохондриалното дишане (Zhang, et al., 2018). Доказано е, че добавката на цинк индуцира митохондриален транспорт на пируват, окислително фосфорилиране и производство на АТФ както при нормален, така и при индуциран от токсичност оксидативен стрес in vitro (Yang, et al., 2017). В човешки ракови клетки на яйчниците цинкът предизвиква разграждане на митохондриите и възстановява апоптозата, особено ако се въведе заедно с цинкови йонофори (Chen, et al., 2020). Цинкът може да намали експресията на маркери за стволови ракови клетки и да повиши чувствителността към химиотерапия при колоректални ракови клетки (Ye, et al., 2022). Излишъкът от цинк може необратимо да блокира производството на енергия от раковите клетки, да причини загуба на NAD+ и да инхибира клетъчната гликолиза (Wu, et al., 2022).

Има общо 151 публикации, потвърждаващи връзката между дефицита на цинк и злокачествените заболявания (Sugimoto, et al., 2024). Дефицитът на цинк е свързан с много видове рак, включително рак на хранопровода, черния дроб, белия дроб, гърдата, дебелото черво и други (Lu, et al., 2006; Tamai, et al., 2020; Wang, Y., et al., 2019; Wu, и др., 2015). Цинкът показва токсичност към раковите клетки, без да показва никакви странични ефекти към здравите клетки и дефицитът корелира отрицателно с нивата на оцеляване (Gelbard, 2022; Sugimoto, et al., 2024). Подобно на витамин С, цинкът може да има специфичен прооксидантен ефект върху раковите клетки (Aljohar, et al., 2022).

Потенциални лекарства за насочване към MSCC

Няколко фармацевтични агента могат да се насочат предимно към генетични пътища, свързани с CSC, включително Vismodegib, Glasdegib, MK-0752, OMP-54F28 и Selinexor (Zhou, et al., 2021). Предложени са други фармацевтични агенти, насочени към митохондриите, като метформин за OxPhos (Ward, et al., 2017; Zheng, et al., 2023) доксициклин, тигециклин и бедаквилин за митохондриална биогенеза; Mdivi-1 лекарство в митохондриалната динамика; и 188Re-липозома и инхибитора лиензинин за блокиране на митофагията (Jagust, et al., 2019; Praharaj, et al., 2022). През повечето време тези агенти не възстановяват митохондриалната хомеостаза (Liu, Y., et al., 2023), тъй като техните специфични действия променят или само частично възстановяват дисфункцията. Промяната на митохондриалната функция с фармацевтични агенти трябва да се разглежда с повишено внимание, тъй като може да бъде много опасна за здравите клетки (Vuda & Kamath, 2016).

Преназначени (не по предназначение) лекарства за насочване към MSCC

Ивермектин

Антипаразитен агент, получен от бактерия, наречена Streptomyces avermitilis, ивермектинът има противоракови свойства и индуцира автофагия и апоптоза на ракови клетки (Liu, et al., 2020). Ивермектинът е показал значително въздействие върху различни ракови клетъчни линии (Juarez, et al., 2020), като индуцира апоптоза в раковите клетки in vivo (Sharmeen, et al., 2010) и значително намалява обема на тумора в сравнение с контролата (Juarez, et al. др., 2020). Той индуцира апоптоза в раковите клетки чрез митохондриална медиация (Juarez, et al., 2018; Tang, et al., 2021). Ивермектинът може да таргетира и регулира мускулните изоформи на пируват киназата в последния етап от гликолизата (Li, et al., 2020). Той може да инхибира гликолизата, предизвикваща автофагия (Feng, et al., 2022) и има селективен прооксидантен ефект върху раковите клетки (Wang, et al., 2018). Той може също да се насочи към CSC и метастази (Dominguez-Gomez, et al., 2018; Jiang, et al., 2022) и макрофаги (Zhang, et al., 2022). In vitro, Ivermectin е по-ефективен при инхибиране на CSC в клетките на рак на гърдата в сравнение с химиотерапията (паклитаксел) (Dominguez-Gomez, et al., 2018). In vivo, ивермектин самостоятелно е по-ефективен от стандартната химиотерапия (гемцитабин) самостоятелно за намаляване на теглото и обема на тумора при рак на панкреаса (Lee, et al., 2022). Ивермектинът е много безопасно лекарство. При здрави доброволци единичната доза е увеличена до 2 mg/Kg и не са открити сериозни нежелани реакции (Guzzo, et al., 2002). Демонстрирано в друго проучване, пациентите с рак, които са приемали ивермектин в доза пет пъти по-висока от стандартната (до 1 mg/kg) дневно в продължение на до 180 последователни дни, не са имали сериозни неблагоприятни ефекти (de Castro, et al., 2020). В случаите, успешно лекувани с пълна или частична комбинация от ивермектин, дихлороацетат и омепразол (плюс тамоксифен), ивермектинът инхибира растежа на тумора чрез митохондриална дисфункция и води до апоптоза (Ishiguro, et al., 2022).

Бензимидазоли

Друга група лекарства, наречени бензимидазоли, има обещаващи противоракови способности, включително фенбендазол и мебендазол. Мебендазолът и фенбендазолът са много сходни структурно и като цяло също толкова ефективни при рак (Bai, et al., 2011; Florio, et al., 2019; Schmit, 2013), както при in vitro, така и при in vivo модели (Song, et al. , 2022). Само мебендазол обаче е одобрен от FDA за употреба при хора (Impax, 2016). Бензимидазолите имат противоракови ефекти чрез микротубулна полимеризация, индуциране на апоптоза, спиране на клетъчния цикъл (G2/M), антиангиогенеза, блокиране на глюкозаните (Son, et al., 2020) и глутаминовите пътища (Mukherjee, et al., 2023). Апоптозата се индуцира от митохондриално увреждане и се медиира от експресия на p53 (Mukhopadhyay, et al., 2002; Park, et al., 2022). Бензимидазолите също са насочени към CSCs и метастази (Son, et al., 2020; Song, et al., 2022) и по този начин към химиорезистентните (цисплатин) ракови клетки (Huang, et al., 2021). Мебендазол е по-мощен срещу клетъчни линии на рак на стомаха, отколкото други добре известни химиотерапевтични лекарства (5-флуороурацил, оксалиплатин, гемцитабин, иринотекан, паклитаксел, цисплатин, етопозид и доксорубицин) in vitro (Pinto, et al., 2015). Мебендазолът води до значително удължена преживяемост в сравнение със стандартната химиотерапия (темозоломид) за мултиформен глиобластом in vivo (Bai, et al., 2011).

Мебендазол е утвърден като безопасно лекарство. При педиатрични пациенти с хидатидна болест е доказано, че дългосрочното лечение с мебендазол (50 mg/kg дневно в продължение на 9-18 месеца) няма значителни странични ефекти (Göçmen, et al., 1993). За пациентите, получаващи 1500 mg/ден мебендазол за глиоми, също е отбелязано, че нямат токсичност от лекарството (Chai, et al., 2021). Пациенти с рефрактерен на лечение стомашно-чревен рак, участващи в проучване, използващо индивидуализирани дози мебендазол, до 4 g/ден, не са имали тежки неблагоприятни ефекти (Mansoori, et al., 2021). Съобщава се за случай на почти пълна ремисия при пациент с метастатичен рак на дебелото черво след прием на мебендазол, след неуспех на химиотерапевтични средства, включително капецитабин, оксалиплатин, бевацизумаб, капецитабин и иринотекан (Nygren & Larsson, 2014). В друг случай, 48-годишен мъж с адренокортикален карцином е имал прогресия на заболяването при всички системни терапии. Предписан му е мебендазол 100 mg два пъти дневно, като монотерапия. Неговите метастази първоначално регресират и впоследствие остават стабилни. Докато получава мебендазол като единствено лечение в продължение на 19 месеца, заболяването му остава стабилно. Той не е имал никакви клинично значими неблагоприятни ефекти и качеството му на живот е задоволително (Dobrosotskaya, et al., 2011). Подобни резултати са наблюдавани с фенбендазол, трима пациенти с рак в стадий IV (злокачествени заболявания на пикочно-половата система) са били лекувани с доза от 1000 mg три пъти седмично в продължение на няколко месеца и са имали пълна ремисия на заболяването (Chiang, et al., 2021). Двама от тримата пациенти са имали прогресия на метастатично заболяване въпреки няколкото линии на лечение преди започване на Fenbendazole.

DON (6-диазо-5-оксо-L-норлевцин)

DON е глутамин-специфичен антагонист, по-мощен от бензимидазолите. DON има мощна антитуморна активност in vitro и in vivo (Olsen, et al., 2015). Той е насочен конкретно към глутамина и също така влияе върху усвояването на глюкозата (Leone, et al., 2019). DON може специфично да индуцира апоптоза в CSCs (Jariyal, et al., 2021) и да се насочи към метастази (Shelton, et al., 2010). Ниските дневни дози DON са без токсичност (Lemberg, et al., 2018).

Диетични интервенции за насочване към MSCC

Гладуване

Гладуването предизвиква подобряване на митохондриалната активност чрез увеличаване на OxPhos, автофагия и инхибиране на гликолизата и глутаминолизата (Bianchi, et al., 2015; Nencioni, et al., 2018; Tiwari, et al., 2022). Гладуването може да тренира регенерацията на „нормални“ стволови клетки (Mihaylova, et al., 2018), но може също така да промени CSC чрез автофагия (Nazio, et al., 2019). Инхибирането или лишаването от глюкоза води до смърт на CSC (De Francesco, et al., 2018). In vivo, гладуването има противоракови ефекти и повишава активността на лекарствата, с които се комбинира (Nencioni, et al., 2018). Като вземат предвид молекулярните механизми на растежа на рака, изследователите потвърждават, че „… предписването на гладуване като противораково лекарство е възможно, ако големи рандомизирани клинични проучвания консолидират неговата безопасност и ефикасност“ (Deligiorgi, et al., 2020).

Кетогенна диета и кетонна метаболитна терапия (KMT)

Терапевтичната кетоза, прилагана като кетогенна диета или кетонна метаболитна терапия (KMT), инхибира растежа на раковите стволови клетки, възстановява апоптозата (Ji, et al., 2020) и увеличава клетъчното дишане (Greco, et al., 2016). Кетогенната диета проявява антитуморни ефекти както in vitro, така и in vivo, главно чрез инхибиране на пътя на гликолизата при различни видове рак (Weber, et al., 2018; Weber, et al., 2020) и нейната ефикасност е доказана при хора с мутиформен глиобластом (Elsakka, et al., 2018; Zuccoli, et al., 2010). Максималните терапевтични ползи от DON и Mebendazole се наблюдават само когато лекарствата се прилагат заедно с кетогенна диета (Mukherjee, et al., 2019; Mukherjee, et al., 2023). Освен това връзката между кетогенна диета и DON намалява токсичността на DON (Mukherjee, et al., 2019). Кетогенна диета или гладуване може да инхибира горивата, необходими за раковите клетки (глюкоза и глутамин), като същевременно повишава активността на OxPhos (Bianchi, et al., 2015). Проучване на случай съобщава за оцеляването на пациент с глиобластом от IV степен, живял повече от 6 години след диагностицирането, лекуван с хирургична редукция и кетогенна диета при терапевтична кетоза без химиолъчетерапия (Seyfried, Shivane, et al., 2021). Фостър анализира 200 случая на спонтанна регресия на рака и показва, че 87% са направили голяма промяна в диетата, предимно вегетарианска по природа, 55% са използвали някаква форма на детоксикация и 65% са използвали хранителни добавки (Foster, 1988). Целта на кетогенната диета и кетонната метаболитна терапия е едновременно да се ограничат пътищата на гликолизата и глутаминолизата, като в същото време тялото се приведе в състояние на кетоза, за да се насочат към раковите клетки – както CSC, така и нераковите стволови клетки. В допълнение към метаболитната кетоза, проучванията за добавяне на кетони показват, че кетоните независимо подобряват функцията на митохондриите (Woolf, et al., 2016; Seyfried, et al., 2017) и потискат туморния растеж чрез насочване към метастази и повечето отличителни белези на рак (Poff, et al. др., 2014 г.; Поф и др., 2019 г.).

Допълнителни терапевтични предложения

Прес-пулс терапия

Прес-Пулс терапия предлага двуосна терапия. Оста „Преса“, която се състои от спазване на кетогенна диета, свързана с управление на стреса. И пулсова ос, която съчетава инхибиране на гликолизата от 2-дезоксиглюкоза (2-DG), инхибиране на глутаминолизата от DON (6-диазо-5-оксо-L-норлевцин) и хипербарна кислородна терапия (HBOT) за обръщане на хипоксията и предизвикват специфичен за рака оксидативен стрес (Seyfried, et al. 2017). Метаболитната теория, лежаща в основата на терапията Press-Pulse, е най-близка до предложената MSCC теория.

Физическа активност

Диабетът и затлъстяването са рискови фактори за много видове рак (Grant, 2024), вероятно чрез промяна на OxPhos (Lewis, et al., 2019), насърчаване на CSC (Hillers-Ziemer, et al., 2020) и увеличаване на Warburg ефект (Zhang & Le, 2021). Следователно физическата активност може да играе защитна роля. Упражненията за издръжливост увеличават обема на митохондриите, което подобрява митохондриалното дишане (Baldwin, et al., 1972; Jacobs & Lundby, 2013) и неговите защитни ефекти върху здравите клетки (Kolodziej & O’Halloran, 2021). Упражнението също така намалява гликолитичната активност (Gibb, et al., 2017). Производството на АТФ и митохондриалното дишане са най-високи по време на редовни тренировки с ниска до умерена интензивност (Flockhart, et al., 2021). Физическата активност подпомага регенерацията на тъканите, отчасти със стволови клетки (Liu, C., et al., 2023). По-специално по отношение на раковите клетки, физическата активност инхибира тяхната пролиферация и индуцира апоптоза (Wang & Zhou, 2021).

Хипербарна кислородна терапия (HBOT)

Хипоксията е критична характеристика на злокачествените тумори и включва повишено клетъчно оцеляване, ангиогенеза, метаболизъм на гликолиза и глутаминолиза и метастази. Има доказателства, които предполагат, че кислородът е лекарство, зависимо от дозата (Poff, et al., 2016) и че HBOT има тумор-инхибиторни ефекти, особено когато се комбинира с KMT (Seyfried, et al., 2014). HBOT проявява мощна антитуморна активност както in vitro, така и in vivo, независимо дали се използва самостоятелно или в комбинация (Moen & Stuhr, 2012). Туморните клетки могат да се адаптират към исхемична и ниска хранителна микросреда чрез три основни адаптации: ангиогенен превключвател, дерегулация на апоптозата и промяна на метаболизма (Daruwalla & Christophi, 2006). HBOT може да се насочи към CSC и метастази (Liu, et al., 2021; Xiong, et al., 2023) и да увеличи OxPhos (Hadanny, et al., 2022). KMT е синергичен с HBOT и предизвиква мощен синергичен ефект върху потискането на туморния растеж и метастатичното разпространение в предклинични модели на метастатичен рак и доклади за случаи при хора (Elsakka, et al., 2018; Poff, et al., 2015; Poff, et al. др., 2019).

Предложен хибриден ортомолекулен протокол

Въз основа на нашия преглед на научната литература се предлага следният протокол, комбиниращ ортомолекули, лекарства и допълнителни терапии за насочване към MSCC при лечение на рак:

Интравенозно приложение на витамин С

Ракови заболявания със среден и висок клас: Доза от 1,5 g/kg/ден, 2-3 пъти седмично (Fan, et al., 2023).

Установена като нетоксична доза за пациенти с рак (Wang, F., et al., 2019).

Орален витамин D

Установена като нетоксична доза (Cannon, et al., 2016; Ghanaati, et al., 2020; McCullough, et al., 2019).

Цинк

Всички степени на рак: Доза от 1 mg/kg/ден е установена като нетоксична доза за пациенти с рак (Hoppe, et al., 2021; Lin, et al., 2006). Референтният диапазон за серумна концентрация на цинк е 80 до 120 μg/dL (Mashhadi, et al., 2016; Yokokawa, et al., 2020). След като това ниво бъде достигнато, то трябва да се поддържа с намалена дневна доза от 5 mg/ден (Li, et al., 2022). Концентрацията на цинк в кръвта трябва да се измерва ежемесечно.

Ивермектин

Ракови заболявания с ниска степен: Доза от 0,5 mg/kg, 3 пъти седмично (Guzzo, et al., 2002).

Средностепенни ракови заболявания: Доза от 1 mg/kg, 3 пъти седмично (Guzzo, et al., 2002).

Високостепенни ракови заболявания: Доза от 1 mg/kg/ден (de Castro, et al., 2020) до 2 mg/kg/ден (Guzzo, et al., 2002).

Всички тези дози са установени като поносими за хората (Guzzo, et al., 2002).

Бензимидазоли и DON

Ракови заболявания с ниска степен: Мебендазол: Доза от 200 mg/ден (Dobrosotskaya, et al., 2011).

Средностепенни ракови заболявания: Мебендазол: Доза от 400 mg/ден (Chai, et al., 2021).

Високостепенни ракови заболявания: Мебендазол в доза от 1500 mg/ден (Son, et al., 2020) или фенбендазол 1000 mg 3 пъти седмично (Chiang, et al., 2021).

Всички тези дози са установени като поносими за хората (Chai, et al., 2021; Chiang, et al., 2021; Son, et al., 2020). Бензимидазолите могат да бъдат заменени или комбинирани с DON, прилагани без токсичност; интравенозно или интрамускулно: 0,2 до 0,6 mg/kg веднъж дневно; или перорално: 0,2 до 1,1 mg/kg веднъж дневно (Lemberg, et al., 2018; Rais, et al., 2022). Бензимидазолите се получават много по-лесно от DON. Въпреки това, за метастатични ракови заболявания, които разчитат в голяма степен на глутамин (Seyfried, et al., 2020), трябва да се обмисли комбинация от DON и бензимидазоли (Mukherjee, et al., 2023).

Диетични интервенции

Всички степени на рак: Кетогенна диета (диета с ниско съдържание на въглехидрати и високо съдържание на мазнини, 900 до 1500 kcal/ден) (Weber, et al., 2020).

Кетонната метаболитна терапия се състои от приблизително 60-80% мазнини, 15-25% протеини и 5-10% влакнести въглехидрати. Необходими са адекватна хидратация и пълноценни кетогенни ястия с една съставка, за да се постигне резултат на глюкозо-кетонния индекс (GKI) от 2,0 или по-нисък (Meidenbauer, et al., 2015; Seyfried, Shivane, et al., 2021). GKI трябва да се измерва 2-3 часа след хранене, два пъти на ден, ако е възможно (Meidenbauer, et al., 2015; Seyfried, Shivane, et al., 2021).

Средно- и високостепенни ракови заболявания: Кетогенната диета трябва да бъде съчетана с гладуване на вода за 3 до 7 последователни дни при напреднал рак (Phillips, et al., 2022; Arora, et al., 2023). Водното гладуване трябва да се повтаря няколко пъти (≈ на всеки 3-4 седмици) по време на лечението (Nencioni, et al., 2018), но гладуването трябва да се предприема внимателно при лица, употребяващи определени лекарства, и тези с < 20 ИТМ, за да се предотврати загуба на чиста телесна маса. За пациенти, които не могат да гладуват, може да се използва диета, имитираща гладуване (300 до 1100 kcal/ден бульони, супи, сокове, блокчета с ядки и билкови чайове) (Nencioni, et al., 2018).

Допълнителни терапевтични средства

Всички степени на рак: Умерена физическа активност, 3 пъти седмично. Повишена сърдечна и дихателна честота за период от 45 до 75 минути (Bull, et al., 2020) с дейности като колоездене, бягане, плуване и др.

Рак със среден и висок клас или лица, които не могат да се занимават с физическа активност: Хипербарна кислородна терапия, 1,5 до 2,5 ATA за 45 до 60 минути 2-3 пъти седмично (Gonzalez, et al., 2018; Poff, et al. , 2015).

-=-

Протоколът трябва да се спазва за средна продължителност от 12 седмици, независимо от вида на рака. Анализът на взаимодействията между всяка от молекулите не разкрива противопоказания за комбинацията от тези вещества (ANSM, 2023; CRAT, 2024; Lemberg, et al., 2018; Vidal, 2024). Дозировката и продължителността на лечението могат да бъдат коригирани от лекаря според индивидуалния пациент, способността му да получава различните молекули и резултатите от лечението. Адаптирането на протокола за включване на допълнителни молекули за възстановяване на здравето може да се обмисли от лекаря. Те могат да включват: витамин K2 (Xv, et al., 2018), витамин E (Abraham, et al., 2019), коензим Q10 (Liaghat, et al., 2024), метиленово синьо (da Veiga Moreira, et al. , 2024), ниацинамид (Yousef, et al., 2022), рибофлавин (Suwannasom, et al., 2020), артемизинин + 5-аминолевулинова киселина (за причиняване на натрупване на порфирин) (Adapa, et al., 2024), мелатонин ( Mocayar, et al., 2020), NADH (Medjdoub, et al., 2016) и магнезий (Ashique, et al., 2023), като примери. Въпреки това трябва да се избягват дози антиоксиданти.

Този допълнителен и синергичен ефект на тази комбинация от ортомолекули, лекарства и допълнителни терапии е насочен към MSCC чрез увеличаване на активността на OxPhos в здрави митохондрии, предлагайки защитно действие за тези клетки. Въпреки това, в раковите клетки, както CSCs, така и не-CSCs, прооксидантният ефект на комбинацията индуцира апоптоза. Освен това, този протокол е насочен конкретно към ферментируеми горива, CSCs и макрофаги и по този начин към метастази. Накратко, основните точки на MSCC. Следователно е необходимо да се проведат сравнителни проучвания както при животни, така и при хора, за да се оцени ефективността и безопасността на този хибриден протокол спрямо стандартните терапии.

Заключение

Връзката митохондрии – стволови клетки може да бъде ключов елемент в терапевтичния подход към рака. В светлината на настоящите познания, ние избрахме и предложихме използването на специфични ортомолекули, лекарства и други терапии поради техния потенциал да съживят клетъчната OxPhos активност и да се насочат към CSCs, гликолиза и глутаминолиза. Те също така са насочени към справяне с метастази, създадени от синтезна хибридизация между ракови стволови клетки и макрофаги. Многобройни експерименти в клетки, животни и хора подкрепят ролята на насочването към MSCC както при превенцията, така и при лечението на рак.

Споделете: